شیمیدانان از «مبادله آلکیل» یک مرحلهای رونمایی کردند که آمینهای کلیدی را برای کشف دارو بازنویسی میکند
بیش از یک قرن است که شیمیدانان مولکولهای پیچیده را گام به گام، پیوند به پیوند، اتم به اتم، میسازند. اما چه میشود اگر به جای مونتاژ مجدد و پر زحمت مولکولها، بتوان آنها را مستقیماً “بازنویسی” کرد؟
این دقیقاً همان چیزی است که یک تیم تحقیقاتی به رهبری شیمیدان آلی، نونو مولید از دانشگاه وین، اکنون به آن دست یافته است.
در مقالهای که اخیراً منتشر شده است، محققان روشی را توصیف میکنند که به یکی از مهمترین دستههای مولکولها در شیمی، به نام N متیلآمینها اجازه میدهد تا به طور مستقیم و انتخابی به ساختارهای بسیار پیچیدهتری تبدیل شود.
این امر پایه و اساس تحقیقات دارویی مدرن را بنا مینهد. با روش جدید، صدها نوع از یک مولکول را میتوان به راحتی تهیه کرد. این اثر در Nature Chemistry منتشر شده است.
اوروش وزونیک، دکترای شیمی، میگوید: “آمینها همه جا هستند. پروتئینها، داروها، انتقالدهندههای عصبی عملاً همه فرآیندهای بیولوژیکی به آمینها بستگی دارند. این امر توانایی اصلاح مستقیم و انتخابی چنین ساختارهایی را از اهمیت بیشتری برخوردار میکند.”
مولید(دانشجوی گروه مولید در دانشگاه وین و نویسنده اول مشترک این مطالعه)
میافزاید: «آمینها، با خواص ویژه خود، اجزای ضروری تمام ساختارهای حیات هستند. و از آنجا که موجودات زنده به خوبی با آمینها تعامل دارند، آمینهای غیرطبیعی نیز اغلب تأثیر قابل توجهی بر سیستمهای بیولوژیکی دارند.»
ویرایش مولکولها به جای بازسازی آنها
در قلب این کار، مشکلی وجود دارد که برای دههها شیمی مصنوعی را به خود مشغول کرده است: اصلاح انتخابی N-متیلآمینهای ثانویه، ترکیباتی که در آنها یک اتم نیتروژن (آمین) یک گروه متیل (CH₃) را حمل میکند.
این ساختارها در داروهای بیشماری و مولکولهای فعال بیولوژیکی یافت میشوند.
تاکنون، اصلاح هدفمند آنها معمولاً نیاز به سنتزهای پیچیده چند مرحلهای یا استفاده از کاتالیزورهای فلزی حساس داشت.
روش جدید رویکردی اساساً متفاوت را در پیش میگیرد: به جای بازسازی کامل مولکولهای پیچیده، تنها بخش کوچکی از مولکول مبادله میشود، نوعی “تصحیح متن” مولکولی.
برای این کار، محققان از آلکنهای ساده، ترکیبات هیدروکربنی که به راحتی در دسترس هستند، استفاده میکنند تا مستقیماً گروه متیل یک آمین را با قطعات بسیار پیچیدهتر جایگزین کنند. این تیم از این اصل به عنوان “مبادله آلکیل” یاد میکند.
دانیل کایزر از دانشگاه وین، یکی از نویسندگان این مطالعه، توضیح میدهد: “آنچه جذاب است سادگی است. شما میتوانید مولکولهای بسیار پیچیده را در یک نقطه بسیار خاص و بدون دست زدن به بقیه مولکول اصلاح کنید.”
«شیمی وان حمام» واکنش جدید تحت شرایط شگفتآور ملایم
به ویژه قابل توجه، استحکام واکنش است. بسیاری از روشهای مدرن برای عاملدار کردن آمینها به شرایط کاملاً بدون آب و اکسیژن، فوتوکاتالیستهای ویژه یا واکنشگرهای حساس نیاز دارند.
از سوی دیگر، واکنش جدید تحت شرایط شگفتآور سادهای کار میکند و بنابراین توسط مولید به عنوان «شیمی وان حمام» نامیده میشود.
مولید توضیح میدهد: «این واکنش آنقدر ساده است که در تئوری، حتی میتوانید آن را در یک وان حمام (قابل گرم شدن) انجام دهید.» او به شوخی میگوید: «البته، ما هنوز آزمایشگاه را توصیه میکنیم.»
جولیا ایانلی، نویسنده اول مشترک و محقق سابق فوق دکترا در گروه مولید، تأیید میکند: «این به ما امکان میدهد آمینهای پیچیدهای را که با هیچ روش شناخته شده دیگری قابل تبدیل به این روش نبودند، عاملدار کنیم. این همان چیزی است که این فرآیند را بسیار ارزشمند میکند.»
پیشرفتی برای تحقیقات دارویی مدرن
برای نشان دادن قدرت این روش، تیم تحقیقاتی واکنش را روی انواع مولکولهای مرتبط با داروشناسی آزمایش کرد. این مولکولها شامل مشتقات داروهای شناختهشدهای مانند: فلوکستین، دولوکستین، سرترالین، اتوموکستین و سیتالوپرام بودند. علاوه بر این، آنها با موفقیت چندین داروی مهم تجاری را تنها در یک مرحله واکنش سنتز کردند.
این روش همچنین برای اصلاح مرحله آخر مولکولهای دارویی پیچیده، واکنشهای عملکردی پپتید، سنتز ترکیبات پپتید-دارو و تولید سریع کتابخانههای مولکولی مرتبط با پزشکی مناسب بود.
در تحقیقات دارویی مدرن، که در آن اغلب صدها نوع از یک مولکول باید آزمایش شوند، این استراتژی میتواند مزایای قابل توجهی ارائه دهد.
روشی جدید از تفکر در شیمی مصنوعی
اهمیت این کار نه تنها در واکنش خاص بلکه در منطق زیربنایی نهفته است. در حالی که سنتزهای آمین کلاسیک معمولاً به آلدئیدها و عوامل کاهنده تکیه می کنند، روش جدید از آلکن های ساده به عنوان مواد اولیه پایدار و در دسترس استفاده می کند.
مولید می گوید: «چیزی که ما را بیشتر هیجان زده می کند، طرز تفکر جدیدی است که این روش آن را قادر می سازد. ناگهان، مولکول هایی که قبلاً سنتز آنها بسیار دشوار بود، بسیار در دسترس تر می شوند. آنچه روی کاغذ به طرز فریبنده ای ساده به نظر می رسد، یک آمین، یک آلکن و فرمالدئید در ظرف واکنش میتواند خود را به عنوان یک گام مهم به جلو برای ویرایش مولکولی مدرن تثبیت کند.»
لینک مفید:گسترش مرزهای کشف دارو
بیشتر بدانید:عصر درمان دقیق و دارورسانی هوشمند
بیشتر بخوانید:دقیقترین دارو برای فیبروز کیستیک و از دست دادن بینایی
تاریخ:1405/3/26
مهسا نعمتی
