تجسم چگونگی تغییر شکل پروتئینهای مرتبط با سرطان ریه توسط داروهای سرطان
محققان موسسه علوم زیستی نانو (WPI-NanoLSI) و موسسه تحقیقات سرطان در دانشگاه کانازاوا کشف کردهاند که چگونه داروهای هدفمند سرطان ریه، شکل و رفتار یک پروتئین کلیدی محرک سرطان را تغییر میدهند، مکانیسم پنهانی را آشکار میکنند که به توضیح دلیل عدم موفقیت برخی از درمانها با گذشت زمان کمک میکند.
درمانهای هدفمند سرطان برای مسدود کردن مولکولهای خاصی که رشد تومور را هدایت میکنند، طراحی شدهاند.
یکی از این مولکولها، ALK، نقش محوری در نوعی سرطان ریه ناشی از یک ترکیب ژنتیکی به نام EML4-ALK ایفا میکند.
داروهایی که ALK را مهار میکنند، به طور چشمگیری نتایج بیماران را بهبود بخشیدهاند، اما بسیاری از بیماران در نهایت مقاومت نشان میدهند و اثربخشی طولانی مدت آنها را محدود میکنند.
تاکنون، درک این مقاومت در سطح مولکولی دشوار بوده است زیرا بخشهای بزرگی از پروتئین EML4-ALK بسیار انعطافپذیر هستند و دائماً تغییر شکل میدهند و تجزیه و تحلیل آنها با استفاده از تکنیکهای زیستشناسی ساختاری مرسوم را دشوار میکند.
مشاهده حرکت پروتئینهای سرطانی، یک مولکول در هر زمان
در این مطالعه، سیجو یانو از موسسه علوم زیستی نانو (WPI-NanoLSI) و همکارانش در موسسه تحقیقات سرطان در دانشگاه کانازاوا، از میکروسکوپ نیروی اتمی پرسرعت (HS-AFM) برای مشاهده مستقیم پروتئینهای EML4-ALK به صورت تکی و در زمان واقعی استفاده کردند. این کار در مجله ACS Nano منتشر شده است.
این رویکرد به تیم اجازه داد تا مشاهده کنند که چگونه پروتئین به طور مکرر در خوشههای کوچک جمع و از هم جدا میشود و چگونه این حرکات هنگام افزودن داروهای سرطانی تغییر میکنند.
در میان چندین نوع EML4-ALK، یک شکل بالینی مهم – که به عنوان نوع ۳ شناخته میشود، رفتار پیچیده و ناپایداری را نشان داد.
محققان یک عنصر ساختاری ناشناخته را در ناحیهای انعطافپذیر از پروتئین کشف کردند که به طور خلاصه یک شکل فشرده تشکیل میدهد و به شدت بر نحوه خوشهبندی پروتئین تأثیر میگذارد.
این ویژگی ساختاری در نوع ۳ یافت شد که به عنوان نوع ۳ شناخته میشود که به درمان در بیماران پاسخ کمتری میدهد.
داروهای سرطان ساختار پروتئین را تغییر میدهند و مقاومت این اثر را مسدود میکند
این مطالعه همچنین نشان داد که مهارکنندههای ALK که معمولاً استفاده میشوند، کاری بیش از سرکوب ساده فعالیت آنزیم انجام میدهند.
این داروها نواحی انعطافپذیر پروتئین را از نظر فیزیکی تغییر شکل میدهند و توانایی آن را در تشکیل خوشههایی که سیگنالینگ سرطان را هدایت میکنند، کاهش میدهند.
با این حال، این اثر ساختاری زمانی که پروتئین حامل یک جهش شناختهشده مقاومت دارویی (ALK G1202R) بود، از بین رفت و توضیح ساختاری مستقیمی برای این که چرا برخی از تومورها به درمان پاسخ نمیدهند، ارائه میدهد.
یانو، که رهبری این مطالعه را بر عهده داشت، میگوید: “نتایج ما نشان میدهد که مهارکنندههای ALK نه تنها با مسدود کردن فعالیت کیناز، بلکه با تغییر ساختار کلی پروتئین ایجادکننده سرطان نیز عمل میکنند.
این اثر ساختاری دوربرد در جهشیافتههای مقاوم به دارو از بین میرود، که ممکن است یکی از دلایلی باشد که مقاومت در محیطهای بالینی ظاهر میشود.”
به سوی استراتژیهای بهتر در برابر مقاومت دارویی
این تحقیق با تجسم مستقیم چگونگی تغییر ساختار پروتئین توسط داروهای سرطانی در سطح تک مولکولی، بینش جدیدی در مورد اینکه چرا بیماران مختلف به یک درمان مشابه پاسخ متفاوتی میدهند، ارائه میدهد. یافتهها نشان میدهد که توسعه دارو در آینده میتواند از هدف قرار دادن نه تنها فعالیت آنزیم، بلکه دینامیک ساختاری پروتئینهای همجوشی سرطانزا نیز بهرهمند شود.
این کار، قدرت منحصر به فرد AFM پرسرعت را برای آشکار کردن رفتارهای مولکولی که در غیر این صورت غیرقابل دسترسی هستند، برجسته میکند و راههای جدیدی را برای طراحی درمانهای نسل بعدی برای سرطان ریه ناشی از ALK باز میکند.
لینک مفید:حسگر زیستی گرافنی که میتواند سرطان ریه را در مراحل اولیه تشخیص دهد
بیشتر بخوانید:نانوتکنولوژی دستاوردی تازه برای درمان سرطان کبد
تاریخ:1404/11/20
مهسا نعمتی
